Přes NAT to běžně prochází, jen je potřeba aktivně udržovat mapování, takže je potřeba zapnout keep alive. K tomu slouží na řádce volba persistent-keepalive a v konfiguračním souboru PersistentKeepalive = následovaná délkou periody v sekundách, kdy se posílají prázdné UDP pakety. Bez této volby WireGuard nic neposílá, pokud není potřeba přenést žádná data.
Stačí tedy, aby jedna strana byla veřejně viditelná (typicky koncentrátor) a ostatní (klienti) pak mohou cestovat po síti a být klidně za NATem.